《江南剿匪记之致命武器》的剧情设定在1949年春夏之交，背景是中国内地的江南地区。故事聚焦于水匪头目吴八妹被擒后，其手下侯啸天的疯狂反扑。侯啸天截获了日军当年遗落的细菌炸弹，并以此作为要挟，要求解放军交出吴八妹。

在紧张对峙中，一位英勇的解放军战士“坦克”与上级派来的军械专家刘文军紧密合作。他们面对重重困难，甚至不惜付出巨大的牺牲，最终成功粉碎了侯啸天的毒弹阴谋，阻止了细菌炸弹可能带来的灾难性后果。整个剧情紧张刺激，充满了英勇与智慧的对决，展现了人民解放军在解放战争后期坚决剿灭匪患、保卫人民安全的决心和能力。